關鍵字：痛風降尿酸治療的進(jìn)展
痛風是嘌呤代謝的終末産物——尿酸鈉從超飽和的細胞外液沉積至關節、滑膜或其他組織和器官引起(qǐ)的臨床綜合征。當前，不少臨床醫師隻重視痛風急性期的治療，而忽略了降尿酸在痛風治療中的重要性。
一、降尿酸治療的必要性
痛風的生化基礎是高尿酸血症。持續高尿酸血症如不積極控制，一方面(miàn)可引起(qǐ)痛風關節炎急性發(fā)作和反複發(fā)作(約60%的痛風急性發(fā)作者會(huì)在12個月内再次發(fā)作)，另一方面(miàn)可引起(qǐ)尿路結石(發(fā)生概率是血尿酸正常者的3倍)和尿酸性腎病，出現尿路梗阻或腎功能(néng)不全。另外，高尿酸血症還(hái)是包括高血壓和動脈粥樣硬化等心腦血管疾病的獨立危險因素。因此控制血尿酸水平關系到痛風患者的預後(hòu)，是痛風治療的基石。
二、降尿酸治療
(一)治療時(shí)機
1.無症狀的高尿酸血症：無症狀的高尿酸血症是痛風前期。如下情況任一項者應行降尿酸治療：(1)急性血尿酸産生過(guò)多(如白血病化療時(shí));(2)血尿酸>12mg/dl(714μmol/L);(3)24小時(shí)尿尿酸>1100mg(6.545mmol)。
2.痛風性關節炎:有以下情況者應行降尿酸藥物治療：(1)頻發(fā)的急性關節炎，每年發(fā)作超過(guò)2~3次;(2)有痛風石或痛風性泌尿性結石或慢性痛風性腎病;(3)經(jīng)飲食控制後(hòu)血尿酸仍>9mg/dl(536μmol/L);(4)X線片上有關節破壞。痛風急性發(fā)作時(shí)不是開(kāi)始加降尿酸藥的時(shí)機，而是需待急性發(fā)作完全控制後(hòu)(多在終止發(fā)作後(hòu)的3~6周)加用，以免發(fā)作期延長(cháng)，但對(duì)于已使用了穩定劑量的降尿酸藥再次急性發(fā)作時(shí)，則不再停用該降尿酸藥。無明顯間歇期的慢性痛風石性痛風，則需在使用抗炎鎮痛藥的同時(shí)，盡早加用降尿酸藥。
(二)治療目标
不管患者的性别、種(zhǒng)族和年齡如何，血尿酸達6.8mg/dl(405umol/L)時(shí)均將(jiāng)析出晶體，故最佳血尿酸控制值爲6.0 mg/dl以下。但對(duì)于已有大量痛風石的患者，爲加速痛風石的溶解，目标控制值可降至2~4 mg/dl。
(三)治療方法
1、選擇合适的降尿酸藥
選擇合适的降尿酸藥是降尿酸治療成(chéng)功不可或缺的一個環節。降尿酸藥可分爲促尿酸排洩、抑制尿酸合成(chéng)及新型的促進(jìn)尿酸分解藥三類。促尿酸排洩藥包括苯溴馬龍、丙磺舒和苯磺唑酮等;抑制尿酸合成(chéng)藥包括别嘌醇和新型的非布索坦(Febuxostat);促進(jìn)尿酸分解藥包括新型的拉布立酶(rasburicase)和聚乙二醇尿酸酶(PEG-uricase)。
(1)根據腎功能(néng)、24小時(shí)尿酸排洩總量及痛風石形成(chéng)情況選藥：對(duì)于60歲以下、腎功能(néng)正常或輕度損害(Ccr>50ml/min)、無痛風石和腎結石、正常飲食下24小時(shí)尿尿酸低于700mg(4.167mmol)的患者，應選擇排尿酸藥。而對(duì)于有中等程度以上腎功損害(Ccr<35ml/min)、普通飲食情況下24小時(shí)尿酸量大于800mg(4.76mmol)、或有痛風石的患者應選抑制合成(chéng)尿酸藥或促進(jìn)尿酸分解藥。總體來說(shuō)，疾病早中期以選促尿酸排洩藥爲主，疾病中晚期以選抑制尿酸合成(chéng)或促進(jìn)尿酸分解藥爲主。
因促尿酸排洩藥中的丙磺舒不良反應和藥物相互作用較多，且對(duì)腎功能(néng)要求更高，故不少國(guó)家(如英國(guó))早已把它淘汰，而替之以苯溴馬龍。苯溴馬龍對(duì)腎功能(néng)的要求可放寬到肌酐清除率>25 ml/min，但其肝毒性不容忽視，使用時(shí)需監測肝功能(néng)[6]。抑制尿酸合成(chéng)藥别嘌醇約有2%~5%出現輕度皮疹和其他不良反應，罕見的不良反應有超敏綜合征，表現爲發(fā)熱、毒性上皮細胞壞死溶解、肝炎和嗜酸細胞增高，死亡率達20%。對(duì)于僅因出現皮疹而不能(néng)耐受者可行脫敏療法，也可服用别嘌醇的活性代謝産物氧嘌醇(oxypurinol)或換用新型藥非布索坦。非布索坦阻止痛風發(fā)作的療效及不良反應發(fā)生率與别嘌醇相似，但抑制尿酸生成(chéng)強度更高，每日80mg或120mg的非布索坦能(néng)在2周内明顯降低血尿酸水平，近60%的患者能(néng)在3個月内達到目标值。該藥主要通過(guò)肝髒代謝，不依賴腎排出，故輕中度腎功能(néng)不全者安全有效，而肝功能(néng)不全者禁用。
臨床試驗發(fā)現，促尿酸分解藥拉布立酶和聚乙二醇尿酸酶降尿酸快而強，它們主要通過(guò)分解尿酸爲易于分泌排出的尿囊素而發(fā)揮作用。這(zhè)類藥物的最大問題是抗原性較強(尤其是前者)，易過(guò)敏，需靜脈注射，适于短期使用以降低尿酸池，而長(cháng)期維持治療最好(hǎo)換用其他降尿酸藥，目前歐美僅批準用于腫瘤溶解綜合征(時(shí)間不超過(guò)1個月)，而尚未批準用于痛風的降尿酸治療。另外，拉布立酶可替代别嘌醇或與别嘌醇聯合應用于腎功能(néng)衰竭者。因促尿酸分解藥降尿酸作用快而強，故易誘發(fā)痛風的急性發(fā)作。
(2)根據合并症選藥：可根據患者所合并的疾病來選擇那些“一箭雙雕”的藥物。①氯沙坦：國(guó)内外研究已肯定氯沙坦(50mg，1/日)兼有降尿酸和降壓作用，且安全性良好(hǎo)，适于有高血壓且尿酸增高不明顯的痛風患者單獨使用，或與其他降尿酸藥聯用治療頑固性血尿酸增高的痛風患者。氯沙坦降血尿酸機制是其特殊的母體結構具有抑制腎小球近曲小管對(duì)尿酸重吸收作用，而與降壓活性産物EXP-3174阻斷血管緊張素Ⅱ無關，故是目前唯一具有降低血尿酸作用的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，有劑量依賴性。不象其他促尿酸排洩藥，氯沙坦不增加尿路結晶的形成(chéng)，這(zhè)可能(néng)與其能(néng)增高尿pH值有關。代謝産物主要由尿和膽汁排洩，輕中度腎功能(néng)損害患者可不調量。②非諾貝特(Fenofibrate)和阿托伐他汀(atorvastatin)：兩(liǎng)者兼有降尿酸和降血脂作用，前者适于伴以甘油三酯增高或以甘油三酯增高爲主的混合型高脂血症的痛風患者，而後(hòu)者适于伴膽固醇增高或以膽固醇增高爲主的混合型高脂血症的痛風患者。國(guó)内外對(duì)非諾貝特的研究較多，有研究顯示，非諾貝特200mg/d治療3周後(hòu)血尿酸降低19%，160mg/d治療2個月後(hòu)血尿酸降低23%。令人鼓舞的是，非諾貝特快速降尿酸時(shí)不引起(qǐ)痛風急性發(fā)作，這(zhè)可能(néng)與其抗炎特性有關，其降尿酸機制可能(néng)與本身獨特的化學(xué)結構有關(其他貝特類降脂藥無降尿酸作用)，可通過(guò)腎髒旁路途徑增加嘌呤及尿酸的清除。③氨氯地平：氨氯地平屬于第三代鈣拮抗劑,是另一種(zhǒng)兼有降尿酸和降壓作用的藥物。有研究顯示，5-10mg/d的氨氯地平能(néng)明顯降低腎移植後(hòu)用環孢素A誘發(fā)的高尿酸血症的尿酸水平，這(zhè)可能(néng)與其逆轉環孢素A引起(qǐ)的腎血管收縮，增加腎小球濾過(guò)率有關。
不過(guò)，與苯溴馬龍、别嘌醇和拉布立酶等相比，以上這(zhè)些具有“一箭雙雕”藥物的降尿酸作用相對(duì)較弱。對(duì)于頑固性高尿酸血症者經(jīng)單一用藥無效者，可考慮進(jìn)行聯合治療，可選擇不同作用機制的藥物聯合，如促尿酸排洩藥與抑制尿酸合成(chéng)藥聯合使用，或抑制尿酸合成(chéng)藥與氯沙坦和非諾貝特聯合使用等。
2、降尿酸注意事(shì)項
(1)預防痛風的急性發(fā)作：降尿酸初期可因導緻靜止的關節内痛風晶體表面(miàn)的保護性蛋白外衣(含IgG、補體成(chéng)分和脂蛋白)脫落，或使關節内痛風石破裂暴露出新的表面(miàn)而誘發(fā)痛風發(fā)作。尤其是治療的頭1年内誘發(fā)發(fā)作的危險性明顯增高，因此往往使患者的依從性降低。爲預防發(fā)作，可采取如下方法：(1)平穩降尿酸和防止尿酸劇烈波動：降尿酸藥應從小劑量開(kāi)始逐漸增加量，如别嘌醇從0.1g，1次/日開(kāi)始，每2-3周遞增0.1g/d，直至0.1g，3次/日。一旦用上降尿酸藥後(hòu)，如再次發(fā)作，則該降尿酸藥劑量維持不變或僅做微調。(2)同時(shí)加用非甾類抗炎藥或秋水仙堿：非甾類抗炎藥或秋水仙堿持續服用4~6周，甚至半年以上。秋水仙堿爲0.6 mg，每日1次或2次。但有報道(dào)，盡管預防性使用以上藥物，仍有約70%的使用促尿酸分解藥患者出現痛風發(fā)作。(3)選弱效降尿酸藥如非諾貝特：因非諾貝特降尿酸時(shí)不引起(qǐ)痛風急性發(fā)作，故對(duì)于伴高血脂的痛風患者來說(shuō)，可能(néng)以服用非諾貝特開(kāi)始更爲合适。
(2)降尿酸藥劑量調整：降尿酸藥從小劑量逐漸增量過(guò)程中，需監測患者的肝腎功能(néng)和尿酸值等進(jìn)行劑量調整。如對(duì)于腎功能(néng)不全者，别嘌醇的劑量應相應降低[18]，肌酐清除率爲60-89 ml/min、30-59 ml/min和10-29 ml/min，應分别調整爲200 mg/d、100mg/d和50-100 mg/d。而肌酐清除率< 10 ml/min者，使用需謹慎。對(duì)于慢性痛風石性痛風患者來說(shuō)，應堅持連續、長(cháng)期甚至終生降尿酸治療，使尿酸值維持在目标值以下，預防尿酸鹽進(jìn)一步沉積和促進(jìn)已沉積的尿酸鹽晶體的溶解。
(3)其他：使用降尿酸藥時(shí)(尤其是痛風首次發(fā)作後(hòu))，應強調非藥物療法包括飲食控制、禁酒和多飲水等，并加用堿性藥，停用能(néng)使血尿酸增高的利尿劑。尤其是用排尿酸藥者應大量飲水(飲水量>2000ml/d)和并用碳酸氫鈉。碳酸氫鈉劑量可根據尿pH值來增減，一般使尿pH維持在6.2-6.8較合适。使用别嘌醇者應避免與硫唑嘌呤一起(qǐ)使用。